Vào cuối năm 1938, Uông rời Trùng Khánh đến Hà Nội, ông ở lại đây ba tháng và công bố ủng hộ cho việc giải quyết vấn đề bằng đàm phán với Nhật Bản.[12] Trong thời gian này, ông thoát chết trong một vụ ám sát do đặc vụ Quân thống của Quốc Dân đảng thực hiện.[13][14] Uông sau đó đến Thượng Hải, tại đây ông tham gia các cuộc đàm phán với thế lực Nhật Bản. Cuộc xâm lăng của Nhật Bản đã cho ông cơ hội mà ông tìm kiếm bấy lâu để thành lập một chính phủ mới nằm ngoài tầm quyền soát của Tưởng Giới Thạch.

Vào ngày 30 tháng 3 năm 1940, Uông trở thành người đứng đầu nhà nước của chính phủ Quốc dân Nam Kinh (thường được gọi là chính quyền Uông Tinh Vệ, đối lập với chính phủ Quốc dân Trùng Khánh do Tưởng Giới Thạch lãnh đạo) đặt tại Nam Kinh, có vị trí Viện trưởng Hành chính viện kiêm Chủ tịch chính phủ Quốc dân. Vào tháng 11 năm 1940, chính phủ của Uông ký kết Điều ước Trung-Nhật với người Nhật, một văn kiện gồm 21 điều về việc nhượng bộ chính trị, quân sự và kinh tế, đồng thời cũng công nhận Mãn Châu quốc là một quốc gia độc lập hợp pháp ở miền Bắc Trung Quốc, nhằm chia cắt lâu dài đất nước Trung Hoa. Hiệp định này bị coi là "văn kiện mại quốc" và vì đó Uông bị nhiều người chỉ trích là "Hán gian".[12]

Vào tháng 6 năm 1941, Uông có một bài nói chuyện trên đài phát thanh công cộng từ Tokyo và trong đó ông ca ngợi Nhật Bản, xác nhận sự khuất phục của Trung Quốc, chỉ trích chính phủ Quốc Dân đảng, và cam kết làm việc với đế quốc Nhật Bản để chống lại cộng sản và chủ nghĩa đế quốc phương Tây.[15] Uông sau đó đã giành lại tô giới Pháp tại Thượng Hải và tô giới quốc tế tại Thượng Hải năm 1943, sau khi các quốc gia phương Tây nhất trí cùng bãi bỏ đặc quyền ngoại giao.[16]

Chính quyền Quốc dân "Trung Hoa Dân Quốc (Nam Kinh)", do Uông đứng đầu được thành lập với ba nguyên lý chính là chủ nghĩa liên Á, chủ nghĩa chống cộng và đối lập với Tưởng. Uông tiếp tục duy trì mối liên hệ với Đức Quốc xã và phát xít Ý mà ông đã thiết lập khi còn đang lưu vong.

Vào tháng 3 năm 1944, Uông đến Nhật Bản để điều trị các vết thương từ vụ ám sát năm 1939.[17][18] Uông chết tại Nagoya vào ngày 10 tháng 11 năm 1944, chưa đầy một năm trước khi Nhật Bản đầu hàng Đồng minh và do đó tránh được một phiên tòa về tội phản quốc. Nhiều nhân vật cấp cao trong chế độ ông lập nên đã bị hành quyết sau khi kết thúc chiến tranh. Uông được chôn cất tại Nam Kinh gần Lăng Tôn Trung Sơn, trong một ngôi mộ được xây dựng tỉ mỉ. Ngay sau thất bại của Nhật Bản, chính phủ Quốc dân của Tưởng Giới Thạch chuyển thủ đô về Nam Kinh và đã cho phá hủy ngôi mộ của Uông và đốt cháy thi thể. Ngày nay, địa điểm này là nơi tưởng niệm với một đình nhỏ lưu ý rằng Uông là kẻ phản quốc.